Antidepressivi: il crollo di un mito

Il professore Irving Kirsch, considerato tra i maggiori esperti dell'effetto placebo, ha condotto una clamorosa ricerca in cui ha evidenziato la scarsa efficacia degli antidepressivi; addirittura, in alcune sperimentazioni analizzate, non si sono dimostrati più efficaci del placebo. Una notizia dirompente che mina le basi della moderna psichiatria che ha affidato sempre di più il suo intervento a questa categoria di farmaci. Ne parliamo su Alltrials Italia anche per una ragione strettamente legata alla trasparenza dei dati dei trial clinici sui farmaci. Infatti gli studi su cui ha basato la sua ricerca il professor Kirsch non erano pubblici. Per ottenerli ha dovuto fare appello al Freedom of Information Act (la legge sulla trasparenza degli atti pubblici statunitense) e costringere la Food and Drug Administration a renderli accessibili.

Si tratta di un'ulteriore dimostrazione della grande importanza che riveste la trasparenza delle sperimentazioni cliniche richiesta a gran voce dall'iniziativa Alltrials. Invitiamo chi non l'avesse ancora fatto, a firmare la petizione su www.alltrials.net

Di seguito riportiamo un articolo scritto proprio dal professor Kirsch pubblicato sull'edizione americana dell'Huffington Post in cui racconta la vicenda e le clamorose scoperte della sua ricerca.

Il professore Irving Kirsch

Si ritiene che gli antidepressivi siano la panacea per il trattamento della depressione. Ma lo sono veramente? Era quello che pensavo. In veste di psicologo clinico, era mia abitudine inviare i clienti depressi ai colleghi psichiatri, affinchè gli fossero prescritti gli antidepressivi. Ma nel corso dell’ultimo decennio, i ricercatori hanno evidenziato che gli antidepressivi non sono la bacchetta magica per la risoluzione della depressione. Sembra proprio che siamo stati fuorviati. La depressione non è un disturbo del cervello e i prodotti chimici non sono in grado di curarla.

La mia consapevolezza che i trattamenti chimici della depressione siano una sorta di mito cominciò nel 1998, quando Guy Sapirstein ed io cominciammo a lavorare per valutare l’effetto placebo nel trattamento della depressione. Invece di impostare uno studio nuovo di zecca, decidemmo di raccogliere i risultati di studi precedenti in cui i placebo erano stati usati per trattare la depressione e di analizzarli insieme. Ciò che facemmo è noto come meta-analisi ed è una strategia di uso comune per dare un significato ai dati, quando un gran numero di studi sono stati eseguiti per rispondere ad una particolare domanda.

Non è comune per uno studio focalizzarsi sull’effetto placebo o sull’effetto del semplice passare del tempo, in questo ambito. Quindi dove avremmo potuto trovare i dati riguardanti l’effetto placebo e gli effetti della strategia in assenza di trattamento farmacologico? Trovammo i nostri dati sull’effetto placebo negli studi clinici riguardanti gli antidepressivi. Alla fine dei conti, analizzammo 38 trial clinici pubblicati, per un totale di più di 3000 pazienti depressi. Ciò che scoprimmo si rivelò una grande sorpresa. Emerse che il 75% dell’effetto dei farmaci antidepressivi era prodotto anche dal placebo – pillole di zucchero senza alcun ingrediente attivo, che sono usate per controllare gli effetti della speranza e dell’aspettativa nei trial clinici. In altre parole, la gran parte del miglioramento visto nei pazienti trattati con antidepressivo era un effetto placebo.

Ancora peggio, sembrò che anche il più piccolo effetto apparentemente dovuto al farmaco fosse in realtà un effetto placebo. Si riteneva che questi studi fossero condotti in doppio-cieco. Ossia, né i pazienti né i dottori erano a conoscenza di chi stava assumendo il vero farmaco o il placebo. Come emerse alla fine, molti di essi furono in grado di comprendere quale delle due terapie stavano utilizzando, soprattutto quelli a cui veniva dato il vero farmaco. Gli antidepressivi hanno effetti collaterali e quando un paziente sperimenta questi effetti indesiderati, sa di essere nel gruppo del farmaco piuttosto che in quello del placebo. Tale conoscenza potrebbe essere responsabile del piccolo apparente vantaggio del farmaco rispetto al placebo.

Come potete immaginare il nostro studio fu molto controverso. Questi antidepressivi (che ammontano a circa il 15% di tutte le prescrizioni negli USA) come avrebbero potuto essere dei placebo? I farmaci che avevamo studiato erano stati approvati dalla FDA. Se fossero stati semplicemente dei placebo, come mai la FDA li approvò?

Per rispondere a queste domande, i miei colleghi ed io facemmo ricorso al Freedom of Information Act per poter disporre dei dati che le aziende farmaceutiche avevano inviato alla FDA durante il procedimento per ottenere l’approvazione dei loro farmaci. Ciò che scoprimmo fu forse più scioccante di quanto aveva messo in evidenza il nostro studio del 1998. La differenza tra il farmaco e il placebo era ancora più esigua nei dati inviati alla FDA rispetto a quanto pubblicato in letteratura. Più della metà dei trial clinici sponsorizzati dalle aziende farmaceutiche mostrarono che non vi era alcuna differenza significativa tra farmaco e placebo. Ciò che essi evidenziavano era una differenza in effetti indesiderati , come nausea e disfunzioni sessuali, prodotti dagli antidepressivi; e la FDA più tardi determinò come gli SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors - inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), la classe di antidepressivi di uso più comune, in realtà aumentassero il rischio di suicidio nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti.

Quindi, perchè mai la FDA avrebbe dovuto approvare questi farmaci? Ciò che richiedono è semplicemente che ci siano due trial (sperimentazioni cliniche) che mostrino una differenza statistica tra farmaco e placebo. L'azienda farmaceutica potrebbe aver condotto 10 trial e la maggior parte di essi potrebbe aver fallito nel mostrare risultati positivi. Tuttavia, se anche solo due trial dovessero aver  successo, l’antidepressivo può essere approvato. E anche in questi due trial risultati positivi, non importa quanto sia evidente l’effetto dei farmaci. Potrebbe anche essere così piccolo da non modificare per nulla la vita delle persone. Non deve essere clinicamente significativo; deve semplicemente essere statisticamente significativo.

Per fortuna ci sono alternative al trattamento con farmaci pericolosi ma ampiamente inefficaci. La psicoterapia funziona e alcuni tipi di terapia si sono dimostrati molto più efficaci degli antidepressivi nel lungo periodo. Anche l’esercizio fisico funziona e, almeno per le persone con forme depressive lievi, ci sono dei libri di auto-aiuto, come Feeling Good, di David Burns, che sono stati testati in trial clinici, risultando efficaci. Quindi, se ti senti un giù di morale, potresti non aver bisogno di prendere delle compresse per sentirti meglio. Piuttosto, parla con il tuo dottore riguardo a trattamenti alternativi più sicuri ed efficaci.

Irving Kirsch è Professore di Psicologia presso l’Harvard Medical School negli Stati Uniti, all’Università di Plymouth nel Regno Unito ed autore del libro pubblicato in Italia nel 2012 da Tecniche Nuove, "I farmaci antidepressivi: il crollo di un mito"

Pillole nell'ombra

Finalmente si parla di ALLTRIALS sui mezzi di informazione italiani. Infatti la puntata di Radio3Scienza del 11/02/2013 è stata quasi interamente dedicata al tema della mancanza di trasparenza dei dati clinici delle sperimentazioni sui farmaci. Certo, siamo ancora distanti anni luce dalla risonanza che Alltrials sta avendo in Gran Bretagna dove si è guadagnata la presenza sui maggiori quotidiani britannici in seguito ad una clamorosa notizia: l'adesione all'iniziativa della multinazionale farmaceutica GlaxoSmithKline che si è impegnata a rendere pubblici tutte le sperimentazioni cliniche dei suoi farmaci.

Anche nella trasmissione radiofonica dell'altro giorno si è evidenziato che delle sperimentazioni cliniche sui farmaci conosciamo solo metà della storia. Nel 50% dei casi i risultati non vengono pubblicati su riviste scientifiche, soprattutto se si tratta di esiti negativi. Eppure si tratta di informazioni essenziali per medici e pazienti, che potrebbero cambiare la qualità delle cure. La petizione on line su www.alltrials.net, chiede la totale trasparenza sui risultati delle sperimentazioni. Ne hanno parlato Silvio Garattini, farmacologo, direttore dell’Istituto Mario Negri di Milano, e Paolo Vineis, docente di epidemiologia ambientale all’Imperial college di Londra.

Riportiamo di seguito le parti più interessanti del loro intervento.

Per il professor Vineis "stiamo vedendo solo la punta dell'iceberg. Ci stiamo accorgendo che quanto viene alla luce in termini di pubblicazioni è solo una piccola parte dei trial effettivamente condotti e questo ha delle ripercussioni enormi dal punto di vista della salute pubblica... manca tutta quella parte sommersa dell'iceberg che riguarda risultati fondamentalmente negativi.
Ci sono molti esempi denunciati da diversi ricercatori, tra cui Ben Goldacre (ndr, che è uno dei promotori dell'iniziativa ALLTRIALS). Uno è quello della reboxetina, un farmaco ampiamente usato come antidepressivo.  Se si fa una rassegna sistematica dei dati degli studi pubblicati e quelli non pubblicati, emerge che la reboxetina non solo è meno efficace di altri farmaci ma ha anche degli effetti collaterali più gravi. E questo è un esempio fra i tanti..."

Paolo Vineis, continua riferendosi al libro di Irving Kirsch, che può essere considerato tra i più importanti studiosi dell'effetto placebo, intitolato "I farmaci antidepressivi: il crollo di un mito", pubblicato pochi mesi fa in Italia ma edito in Usa già nel 2008. Nel libro viene raccontata la vicenda che sta dietro una ricerca realizzata dall'autore stesso, pubblicata sulla rivista scientifica PLOS Medicine. Ricerca che è stata possibile effettuare solo grazie ad un espediente. Kirsch ha dovuto appellarsi al Freedom of Information Act (la legge per la trasparenza degli atti pubblici in USA) per avere accesso agli studi in possesso dell'FDA (Food and Drug Administration). Solo grazie a questi dati, che in precedenza non erano pubblici, lo studioso è riuscito a mettere a confronto le diverse sperimentazioni sugli antidepressivi arrivando ad una conclusione che non è piaciuta alle aziende farmaceutiche produttrici. Quegli antidepressivi non erano molto più efficaci di un placebo e presentavano effetti collaterali più significativi di qualsiasi altra forma di trattamento.
Questo è un esempio eclatante in cui è emerso che le case farmaceutiche prima di pubblicare selezionino i risultati clinici a loro più favorevoli.

Il farmacologo Silvio Garattini, già alcuni anni, ha sollevato il problema della mancanza di trasparenza dei dati riguardanti i trial clinici. Le sue parole sono chiare e gettano luce sulle tante distorsioni del mondo della ricerca medica e delle pubblicazioni scientifiche.

"...è assolutamente necessario che tutti i dati siano pubblicati, quelli positivi e quelli negativi. Purtroppo le case farmaceutiche spesso si avvalgono anche della complicità di molti ricercatori. I ricercatori dovrebbero essere i primi a pretendere che qualsiasi dato venga pubblicato. Non dovrebbero accettare di realizzare degli studi senza la garanzia che quello studio sia pubblicato interamente. Non solo. I ricercatori dovrebbero pretendere anche di avere accesso a tutti i dati. Non è accettabile che, quando gli studi vengono condotti da un industria farmaceutica, i ricercatori che partecipano debbano firmare l'articolo senza poter esaminare tutti i dati e quindi senza poter avere la possibilità di fare una valutazione dettagliata dello studio."

"...se, come si è evidenziato, il 50% degli studi condotti non viene pubblicato, dipende molto anche dalle riviste scientifiche. Da anni affermano di non permettere la pubblicazione di uno studio che non fosse stato precedentemente registrato ma è stato riscontrato che non tutte mantengono quest'impegno.
C'è anche una grande resistenza da parte delle riviste scientifiche a pubblicare dati negativi perchè a loro parere non sarebbero interessanti. Invece, al contrario, conoscere i dati negativi degli studi permette di non ripetere gli studi simili ed evitare effetti collaterali inutili sui pazienti partecipanti ai vari studi.
Poi non bisogna sottacere un conflitto d'interesse economico da parte delle riviste, perchè pubblicando studi con dati negativi, non potrebbero vendere alla case farmaceutiche gli estratti di tali studi.
Purtroppo nonostante le promesse delle case farmaceutiche di una maggiore trasparenza, al momento le cose non sono cambiate molto nei fatti. Mi auguro che queste promesse vengano veramente mantenute."

Garattini continua il suo intervento soffermandosi anche su un problema normativo a livello europeo in questo ambito. "C'è anche un problema di legislazione. Non bisogna dimenticare che la direttiva europea per quanto riguarda i farmaci, accorda alle industrie e all'organismo europeo che approva i nuovi farmaci (EMA - European Medicines Agency) la possibilità della segretezza. E questa è un'altra cosa che si deve cambiare. I dati devono essere disponibili a tutti. L'EMA, a differenza della statunitense FDA, non mette a disposizione i dati dei farmaci approvati."

Infine il professor Vineis ci fa riflettere sul fatto che "mettere a disposizione tutti i dati è sicuramente il primo passo; però non è sufficiente, perchè poi i dati richiedono un attenta valutazione. Per esempio molto studi vengono condotti con un farmaco di comparazione nel gruppo di controllo che è inadeguato, addirittura il placebo.
C'è il caso degli studi sull'artrite reumatoide. Da una revisione delle sperimentazioni fatte, si è evidenziato che 9000 su 13000 pazienti che sono stati inclusi nel gruppo di controllo (cioè quello non trattato con il nuovo farmaco in sperimentazione) hanno ricevuto o un placebo o un farmaco di efficacia limitata. Invece il gruppo di controllo avrebbe dovuto ricevere quanto di meglio esistente al momento delle sperimentazione, il miglior trattamento già in uso. Spesso i trial vengono condotti con i placebo, sostanze che non hanno nessuno effetto farmacologico (as esempio pillole di zucchero). Nella revisione sistematica degli studi sull'artrite reumatoide, ciò avveniva in ben 56 su 63 sperimentazioni. E' una cosa assolutamente non etica che ha un grande impatto negativo sulla salute pubblica."

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